traitement des cancers ORL. Cancer Radiother.

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suivent le traitement initial. Le traitement

suivent le traitement initial. Le traitement de ces récidives reste difficile et souvent décevant, particulièrement quand la récidive survient après un traitement chirurgical suivi de radiothérapie postopératoire. La question d’une chirurgie de rattrapage après radiochimiothérapie devient une éventualité de plus en plus fréquente, mais le pourcentage de patients qui peuvent en bénéficier n’excède pas 50 %, excepté pour les récidives laryngées. Les résultats en termes de survie se situent alors autour de 15 à 25 % à 5 ans. Par ailleurs, les résultats fonctionnels après chirurgie de rattrapage sont souvent médiocres [29]. Le risque de métastase à distance est de l’ordre de 15 % par an, plus particulièrement encore pour certaines localisations comme l’oropharynx ou l’hypopharynx. Conclusion Concernant les tumeurs limitées, la chirurgie fait appel aux techniques de conservation fonctionnelle, tandis que pour les tumeurs avancées, les pertes de substance sont traitées par des techniques de reconstruction complexes, notamment par les lambeaux libres. La radiothérapie conformationnelle apporte un progrès indiscutable dans la prise en charge de ces tumeurs tant sur le plan de l’efficacité que des effets adverses. Pour les tumeurs avancées, la radiochimiothérapie concomitante et la radiothérapie hyperfractionnée (escalade de doses) ont montré une augmentation modérée mais significative des taux de survie et de contrôle locorégional. La radiochimiothérapie postopératoire est indiquée dans les formes de mauvais pronostic chez les sujets âgés de moins de 70 ans. L’association du cisplatine, du 5-FU et du taxotère est le nouveau standard de la chimiothérapie d’induction pour la préservation laryngée dans les tumeurs avancées (T3-T4). L’association d’une thérapie moléculaire ciblée à la radiothérapie a montré sa supériorité (par rapport à la radiothérapie exclusive) dans la survie pour les tumeurs avancées. Le traitement des récidives locales dépend des possibilités de rattrapage chirurgical et/ou de la réirradiation dont les indications restent souvent limitées. L’efficacité de certaines molécules en phase 2 métastatique n’a jamais été confirmée dans les phases 3 où le bras de référence comprenait des sels de platine. La classification TNM reste le meilleur indicateur pronostique de la survie. Si les progrès thérapeutiques ont indiscutablement apporté une amélioration en termes de morbidité et de qualité de vie, et si les petites tumeurs gardent un pronostic acceptable, avec un contrôle local dans 80 % des cas, dans les tumeurs avancées le contrôle local est obtenu dans seulement 30 à 60 % des cas et la survie à 5 ans est de 15 à 40 %. Concernant les thérapeutiques classiques de ces tumeurs ORL, les progrès potentiels que l’on peut attendre, notamment en balistique de radiothérapie, en chirurgie réparatrice avec les lambeaux libres, avec de nouvelles drogues cytotoxiques en chimiothérapie, amélioreront très certainement le pronostic de ces tumeurs. C’est l’association de ces thérapies standards qui permettra un meilleur contrôle tumoral. Le développement des essais cliniques coopératifs est un impératif pour tester objectivement ces nouvelles stratégies. C’est certainement en biologie moléculaire que les progrès sont à attendre en améliorant la connaissance de la signalétique des cellules tumorales, pour mettre en évidence de nouvelles cibles thérapeutiques. Conflits d’intérêts : aucun Références 1 Auperin A, Hill C. Épidémiologie des carcinomes des voies aérodigestives supérieures. Cancer Radiother. 2005; 9: 1-7. 2 Zhang ZF, Morgenstern H, Spitz MR, Tashkin DP, Yu GP, Marshall JR et al. 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par RCMI

par RCMI (radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité) pour les formes limitées (T1 et T2 N0), tandis que pour les formes plus évoluées, l’association d’une chimiothérapie avec la radiothérapie est la règle [28]. Résultats La localisation, la taille de la tumeur primitive et les métastases ganglionnaires cervicales sont les principaux facteurs qui déterminent la survie des carcinomes épidermoïdes des VADS. L’analyse des taux de survie est rendue difficile par la grande hétérogénéité de ces tumeurs, par l’importance de la lymphophilie et son retentissement dans la survie, par la complexité des traitements mis en oeuvre et la difficulté de mener des essais randomisés prolongés dans le temps. Tous stades et localisations confondus la survie reste en moyenne entre 30 et 40 % à 5 ans [11]. Selon le stade En ce qui concerne les tumeurs débutantes T1-T2 N0, le contrôle local est de l’ordre de 90 % et la survie à 5 ans de l’ordre de 80 %. Le risque essentiel est l’apparition d’un second cancer dans les 2 ans. Pour les tumeurs avancées T3-T4 N > 0, le contrôle locorégional de la maladie est de 40 à 80 % selon la localisation et la survie à 5 ans de 20 à 50 %. Le risque de récidive locale est de 40 à 60 % ; celui de métastases à distance de 15 à 30 % ; celui de second cancer de 10 à 15 %. Selon la localisation Pour la cavité buccale, la survie globale moyenne à 5 ans est de l’ordre de 50 % tous stades, sous-localisations (plancher, langue, palais, face interne de joue, etc.) et traitements confondus. Pour l’oropharynx, la survie à 5 ans varie de 10 à 60 % selon le stade et la sous-localisation (amygdale, vallécules, base de langue, paroi pharyngée postérieure). Pour le larynx le taux de survie globale à 5 ans tous stades confondus est de l’ordre de 60 % (80 à 95 % pour les petites tumeurs de la corde vocale, mais aux alentours de 50 % pour les tumeurs plus avancées). Pour l’hypopharynx (tous stades et sous-localisations confondus), les résultats globaux en termes de survie restent médiocres, de l’ordre de 15 à 25 % à 5 ans. La survie à 5 ans des carcinomes épidermoïdes des cavités nasosinusiennes est de 50 à 70 % pour les tumeurs limitées (T1 T2), et de 25 à 30 % pour les formes évoluées (T3 T4). L’association radiochimiothérapie concomitante a montré des taux de survie de plus de 70 % pour des formes avancées des carcinomes nasopharyngés (stades III et IV) [28]. Les cancers de la tête et du cou présentent un risque important de récidive locorégionale lors des 2 premières années qui

Pour les tumeurs évoluées

Pour les tumeurs évoluées T3-T4 N > 0, plusieurs options sont possibles, le choix doit être adapté à chaque cas particulier. La chirurgie, fonctionnelle ou radicale et réparatrice sur la tumeur et les ganglions, sera toujours suivie d’une radiothérapie postopératoire conventionnelle ou associée à la chimiothérapie si des facteurs de mauvais pronostic sont présents. La radiothérapie exclusive, sur le mode conventionnel, bifractionnée, ou accélérée avec concomitant boost, peut être associée à la chimiothérapie ou à une thérapie moléculaire ciblée (cétuximab 400 mg/m2 une semaine avant le début de la radiothérapie puis 250 mg/m2 hebdomadaire pendant la durée de la radiothérapie) [27]. La chimiothérapie concomitante fait appel au cisplatine, au 5-FU, au carboplatine et à la mitomycine C, selon des schémas de mono ou polychimiothérapies. La préservation laryngée fait appel soit à une chimiothérapie d’induction selon le protocole PF ou TPF suivi de radiothérapie conventionnelle en cas de réponse > 50 % ou de laryngectomie totale, curage bilatéral et radiothérapie complémentaire en cas de réponse < 50 % ; soit à une radiochimiothérapie avec du cisplatine à 100 mg/m2 à J1, J22 et J43 puis une surveillance simple en cas de réponse complète ou une laryngectomie totale et un curage ganglionnaire en cas de réponse incomplète [4, 10, 17]. Selon la localisation Les carcinomes de la cavité buccale sont de façon classique traités et contrôlés par la chirurgie dans 60 à 90 % des cas, la radiothérapie postopératoire étant réservée aux formes infiltrantes évoluées ou aux cas d’atteinte ganglionnaire multiple. Les tumeurs de l’oropharynx sont traitées en première intention soit par radiothérapie, soit par chirurgie suivie de radiothérapie pour les formes plus infiltrantes (en particulier le sillon amygdaloglosse). Pour les carcinomes du larynx : les tumeurs limitées peuvent être traitées par la chirurgie fonctionnelle exclusive, mis à part le cas particulier de la corde vocale où la radiothérapie exclusive en champs étroits reste une excellente indication. Pour les tumeurs plus évoluées la laryngectomie totale garde une indication pour les lésions transfixiantes cartilagineuses ou les extensions sous-glottiques avancées ; dans les autres cas, des protocoles de conservation laryngée doivent être proposés. Pour les carcinomes de l’hypopharynx, les lésions limitées peuvent être traitées par chirurgie partielle suivie de radiothérapie, les formes évoluées relevant de protocoles de préservation laryngée, la chirurgie mutilante (pharyngolaryngectomie totale, pharyngolaryngectomie circulaire) étant plutôt réservée pour le rattrapage des échecs médicaux [4]. Les carcinomes des cavités nasosinusiennes sont traités préférentiellement par l’association chirurgie suivie de radiothérapie externe. Le carcinome peu différencié du cavum est traité par radiothérapie exclusive selon le mode conformationnel ou au mieux

que du terrain et de la comorbidité associée

que du terrain et de la comorbidité associée. Il doit prendre en considération à la fois le site tumoral primitif et les aires ganglionnaires cervicales (métastases) de principe ou de nécessité [3, 10]. Plusieurs techniques peuvent être utilisées, seules ou combinées. Si la chirurgie et la radiothérapie peuvent à elles seules être curatrices, la chimiothérapie ne peut se concevoir qu’en association néoadjuvante ou synchrone de la radiothérapie unique ou postopératoire. Ces méthodes thérapeutiques multiples, dans leur choix comme dans leurs modalités, la complexité même de ces tumeurs sur le plan anatomofonctionnel, l’évolution locorégionale naturellement monstrueuse, imposent tout naturellement la nécessité d’une réflexion et d’un choix multidisciplinaire, le respect des référentiels classiques (standards, options et recommandations, niveaux de preuves, etc.), l’établissement de thésaurus par unité de concertation, la définition de critères de choix et d’arbres décisionnels adaptés par les équipes traitantes : traitement exclusif par chirurgie ou radiothérapie, choix des traitements combinés (chirurgie ou radiothérapie première), indications des traitements de rattrapage dans les cas encore fréquents de récidive locorégionale. La concertation multidisciplinaire permet en outre l’inclusion de certains malades dans les essais thérapeutiques en cours. Elle permet aussi une prise en charge optimale des soins de support (algologie, renutrition par sonde nasogastrique ou gastrostomie, soutien psychologique, etc.). Il existe des facteurs déterminants dans le choix thérapeutique que sont : la localisation et la sous-localisation tumorale, l’aspect macroscopique lésionnel (bourgeonnant ou infiltrant, inflammatoire, bien limité ou non), la taille tumorale, le statut ganglionnaire et la présence de métastases à distance (stade TNM), le contexte carcinologique historique (récidive, seconde localisation, post-radique, etc.), l’âge physiologique et la comorbidité. Les tendances thérapeutiques actuelles, dans le respect des principes de la carcinologie, sont au développement des stratégies conservatrices, chirurgicales ou non chirurgicales [17]. Dans les centres spécialisés, la recherche clinique a pour but de favoriser les progrès thérapeutiques à partir des résultats des études cliniques et de définir des nouveaux protocoles. Selon les stades Pour les tumeurs débutantes T1-T2 N0, selon la localisation, le traitement de choix est la chirurgie fonctionnelle ou la radiothérapie exclusive (curiethérapie, conventionnelle ou IMRT : radiothérapie par modulation d’intensité). La chirurgie peut être transorale, endoscopique (laser CO2) ou par voie cervicale (pharyngectomies et laryngectomies partielles) ; pour la majorité des cas, un curage ganglionnaire sélectif ou radical modifié, uni ou bilatéral est réalisé de principe. Il n’y a pas de place pour la chimiothérapie

après chirurgie de rattrapage

après chirurgie de rattrapage [20] n’a montré qu’un avantage en ce qui concerne la survie sans progression de la maladie et aucune amélioration de la survie globale. Thérapies ciblées Les avancées récentes dans la compréhension des mécanismes moléculaires de l’oncogenèse et particulièrement dans les voies de la signalisation cellulaire ont permis de développer des drogues plus spécifiques qui ciblent sélectivement les cellules cancéreuses. Dans le cas des cancers ORL, le récepteur membranaire à l’EGF (Epidermal Growth Factor) est souvent surexprimé par les cellules tumorales [21, 22]. Cette surexpression majore le niveau de prolifération tumorale, le risque de récidive métastatique et le risque de radiorésistance. C’est un facteur pronostique indépendant reconnu (mais peu utilisé) ainsi qu’une cible thérapeutique de choix, soit par l’utilisation d’un anticorps monoclonal (cétuximab), soit par l’application d’un inhibiteur spécifique de l’activité tyrosine-kinase intracellulaire du REGF ou récepteur de l’EGF (erlotinib, géfitinib). Des résultats cliniques récents ont montré un effet chimio et radiosensibilisant de drogues ciblant le REGF [23]. Une étude récente multicentrique a démontré la supériorité, en termes de contrôle local et de survie, de l’association d’un anti-REGF (cétuximab) radiothérapie, versus radiothérapie seule, concernant des tumeurs avancées (stades II et IV) non métastatiques, sans augmentation de la toxicité [24]. La critique principale de cet essai étant un bras de référence non optimal puisque ne comportant que de la radiothérapie sans chimiothérapie. L’apport des thérapies ciblées combinées à la chimiothérapie pour le traitement des cancers en récidive locorégionale ou en phase métastatique et progressant sous chimiothérapie est encore en évaluation. Deux études récentes de phase II ont montré la faisabilité en termes de tolérance (anémie, réaction acnéiforme, troubles digestifs), sans augmentation de la survie [25-27]. Traitements associés Dès l’annonce du diagnostic le patient est inscrit dans un parcours de soins balisé. Les soins de support multidisciplinaires sont coordonnés. Ils contribuent à la prise en charge globale du malade tout au long de sa maladie. Ils concernent la douleur, l’asthénie, les problèmes nutritionnels, digestifs et odontologiques, les troubles respiratoires, le handicap phonatoire (laryngectomisés), la réadaptation sociale et l’aide psychologique (souffrance psychique et dénaturation de l’image corporelle). L’aide au sevrage de l’alcool et du tabac est réalisée autant que possible. Cette prise en charge continue va jusqu’au stade ultime de l’accompagnement en fin de vie dans les situations palliatives sans possibilité curative. Indications Le traitement des cancers ORL nécessite un bilan préthérapeutique très précis de l’extension tumorale locorégionale ainsi

chimiosensibilité

chimiosensibilité et la radiosensibilité, en permettant des taux de larynx préservés non opérés de l’ordre de 40 à 60 % à survie inchangée [12-15]. Les modalités actuelles reposent soit sur l’administration classique de cisplatine à 100 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 1 000 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole PF), soit sur une combinaison de taxotère à 75 mg/m2 à J1, de cisplatine à 75 mg/m2 à J1 et de 5-FU à 750 mg/m2 de J1 à J5, selon 3 ou 4 cycles débutant à J1, J22, J43 (protocole TPF, essais EORTC 24971/TAX 323). L’apport du taxotère a permis la diminution des doses de cisplatine et de 5-FU favorisant ainsi la tolérance et l’observance au traitement. Le protocole TPF suivi de radiothérapie est significativement supérieur au protocole PF suivi de radiothérapie en termes de taux de réponse, de survie sans progression de la maladie et de survie globale (essai GORTEC 2000-01). L’efficacité du protocole TPF en induction a été confirmée avant radiochimiothérapie (avec carboplatine) en termes de survie sans progression (essai TAX 324). La chimiothérapie d’induction puis concomitante à la radiothérapie améliore le taux de réponse au prix d’une toxicité muqueuse plus élevée de l’ordre de 20 % [16]. Le protocole TPF s’impose actuellement comme le nouveau standard quand une chimiothérapie d’induction est indiquée. L’association concomitante de la chimiothérapie cytotoxique et de la radiothérapie permet d’améliorer le contrôle local et de réduire le risque de dissémination métastatique des tumeurs avancées (stades III et IV). Elle est également une alternative possible comme traitement exclusif des tumeurs du pharyngolarynx qui relèvent d’une laryngectomie totale [17]. La radiochiomiothérapie a été évaluée avec une monothérapie (5-FU, hydroxyurée, mitomycine, sels de platine) ou en polychimiothérapie. Actuellement elle peut être considérée comme un traitement standard des tumeurs de stades III et IV non résécables, en sachant que la mucite en est le principal facteur de toxicité limitant [18]. La toxicité tardive est plus fréquente pour les tumeurs du larynx et de l’hypopharynx, et son bénéfice n’a pas été réellement démontré chez les patients âgés de plus de 70 ans. Deux essais randomisés comparant la radiothérapie et la radiochimiothérapie postopératoire (avec 3 cures de cisplatine) chez des patients atteints d’un cancer des VADS avec au moins 2 facteurs de risques péjoratifs (marges d’exérèse tumorale, adénopathie en rupture capsulaire) ont démontré une amélioration de la survie en faveur de la radiochimiothérapie postopératoire (EORTC 22981, RTOG 9501) [14, 19]. Des protocoles de réirradiation avec chimiothérapie concomitante pour les récidives locorégionales ont été proposés sans progrès décisifs en termes de survie et au prix d’une toxicité élevée. Le traitement des récidives locorégionales par réirradiation avec chimiothérapie concomitante (5-FU et hydroxyurée)